中国医药报记者 王依依 报道  2017年12月28日，国家食品药品监管总局发布《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告（征求意见稿）》（以下简称《征求意见稿》）。该征求意见稿的发布，意味着国家食药监总局将对上市许可持有人（MAH）在药品全生命周期管理方面提出具体要求， 强调MAH直接上报不良反应/事件的义务，并建立上报通路，完善药品不良反应监测制度。

　　作为药物不良反应监测的主体，企业主动上报才是该项工作的根本。然而数据显示，企业上报情况并不乐观：2016年国家药品不良反应监测年度报告显示，在全部药品不良反应报告中，来自药品生产企业的药品不良反应/事件报告数仅占报告总数的1.4%。

　　作为与生产企业解除药品批准文号绑定的MAH，如何避免生产企业的相关沉默，如何才能确保其主动履行上报不良反应的职责？

　　监管态度日益明确

　　法者，治之端也。如果说2016年6月6日国务院办公厅发布的《药品上市许可持有人制度试点方案》是鼓励新药研发的一把火，那么《征求意见稿》则是对研发者敲响的警钟——实施药品全生命周期管理，是MAH不能回避的主体责任之一。

　　关于MAH的药物警戒工作，国家食药监总局已多次提及。2017年8月21日，国家食药监总局发布《总局关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》，提出MAH应开展药物警戒和年度报告。

　　此后的2017年10月8日，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，其中第二十四条提出，“建立上市许可持有人直接报告不良反应和不良事件的制度”。

　　如果追溯药品不良反应上报制度的具体法规，可至1999年原卫生部颁布的规范性文件《药品不良反应监测管理办法（试行）》；随后经过2004年和2011年的两次修订，出台了主要针对药品生产企业（包括进口药品的境外制造厂商）、药品经营企业和医疗机构的《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第81号）（以下简称“81号令”）。

　　与81号令相比，《征求意见稿》更强化了监管力度。81号令中规定相关单位须报告合格药品正常用法用量下出现的不良反应，而《征求意见稿》则要求MAH须报告所有药品不良反应/事件，包括超适应证用药、超剂量用药、禁忌证用药及用药错误等敏感内容。

　　监管升级背后，是监管部门对加强规范不良反应上报制度的明确态度。

　　“中国可以借鉴美国的经验”，曾任美国食品药品管理局（FDA）助理法律顾问的科文顿·柏林律师事务所中国食品药品及医疗器械法律团队负责人陈少羽指出，“尽管并不普遍，但美国也存在瞒报、不报药品不良反应的情况。然而，美国开出的‘天价罚单’，让不少药企不敢瞒报或不报。”陈少羽表示，美国对瞒报、少报药品不良反应制定的罚款措施，可能使企业赔掉数年利润，甚至让不少药企因此一蹶不振，这是促使美国药企主动上报药品不良反应的重要原因之一。

　　“药品不良反应上报是一种主动守法行为，法律对企业的约束必须尽量详细并且明确，只有这样，企业才会更愿意也更容易主动守法。”陈少羽说。

　　理性看待非常关键

　　民者，治之本也。在政府作为“官方”角色监督大局之外，改变社会对药品不良反应的负面印象，也是增强企业上报药品不良反应主动性的重要因素。

　　记者了解到，对于一些没有医药专业背景的公众来说，如果听说某种药品有不良反应，往往会避免使用。

　　“公众听到‘不良’二字，往往认为药品质量有问题，公众对药品不良反应及不良事件的混淆和负面印象等观念，或许是企业担心形象受损、影响销量，从而不愿提起不良反应的重要影响因素。”陈少羽指出，美国的药物警戒事业已经发展了近百年，社会对此已经可以理性看待；而要改变我国普通群众对药品不良反应的认识也非一日之功，需要加强科普宣传。

　　不止公众，医生的参与也十分重要。有业内人士指出，企业在落实药物警戒主体责任的同时，也面临着无法获得第一手资料的困难。“实际上，药品不良反应或不良事件发生后，与患者第一时间接触的往往是医疗机构。相较于药品提供者，医疗机构才是第一时间获知信息的单位。”该人士指出，企业在落实不良反应上报制度的同时，也应与医疗机构加强交流，及时获取疑似不良反应的相关信息。

　　“药品不良反应是常见的现象，如果出现类似于肾功能衰竭等严重不良反应事件时，我们会第一时间上报，但轻、中度不良反应可能会被忽略。”一位三甲医院的医生认为。

　　中国医院协会副会长王杉博士表示，医疗机构对于药品不良反应上报具有详细的规范制度，但在实际操作中，患者症状是否为不良反应需要专业判断。在超负荷的工作中，医生们往往没有足够时间对所有疑似不良反应的症状进行逐一分辨。

　　由此，提升整个社会对药品不良反应的重视程度也非常重要。

　　主体责任必须落实

　　商者，治之根也。若想取得全面、准确的药品不良反应及不良事件信息，在政府政策助推、社会共聚焦点之外，最根本的是要企业端正态度，提高责任感，自发主动上报药品不良反应及不良事件信息。

　　“对每一个做原创新药的企业来讲，无论投入多少精力，扩大多少样本量，都无法在有限的研发时间里规避所有不良反应。”深圳微芯生物科技有限责任公司副董事长鲁先平指出，药品不良反应监测工作可以弥补上市前药品研究的局限性，提高合理用药水平，保证患者切身利益。

　　在一个行业论坛上，某制药企业研究院的相关负责人称：“企业应在上市前确保产品安全，把不良反应监测的责任推到上市后是不负责任的行为”。这一论断并未引起在场的医药同行反驳，足见专业人士对药品不良反应也可能存在着认识盲区。

　　“是药三分毒。任何一种药物都是治疗效益与不良反应风险并存的，完全没有毒副作用的药品是不存在的。”鲁先平认为应正确看待药品不良反应。

　　据了解，微芯生物为了更全面地了解西达本胺上市后的不良反应特征，建立了一套上市后药品安全主动监测系统，现已收集约3000余例患者的使用数据。鲁先平认为，规范可查的药品不良反应上报记录是企业责任感的直接体现。“对我们而言，药品市场没有消费者，只有患者。关注并规避药品不良反应是企业对患者应尽的义务和责任。”鲁先平如是说。

　　除了企业加强自主监管，资本也在投资建立第三方不良反应监测平台。2016年11月，缔脉生物获得启明领投，泰睿投资、再鼎医药等共同投资5500万元，其主营业务为服务MAH企业，满足其全程监管药品安全属性的需求。

　　目前该公司已与华领、再鼎等公司共同搭建了药物警戒平台。华领医药药物安全警戒资深副总裁杜云龙博士十分看好双方的合作，他认为一套成熟的系统不仅可以帮助企业完成病例数据输入、生成中英双语报告及汇总数据等工作，更可以帮助企业建立符合国际安全标准的药物安全数据库：“不良反应监测对于新药研发的早期临床研究阶段，尤其是由动物实验转至人体试验阶段至关重要。”

　　记者手记：落实企业药物警戒主体责任并非一日之功

　　MAH的推行，为研发型药企带来生机，也带来了更多责任。《征求意见稿》的发布让MAH认识到自身的药物警戒主体责任，更让药品生产企业及行业相关单位看到国家食药监总局对药物警戒事业的重视。

　　山西太原、四川攀枝花……2018年伊始，随着全国多所医院传来建立国家药品不良反应监测哨点的消息，不良反应监测工作的网又密了几分。

　　继国家食药监总局成为ICH成员之后，中国药品研发和注册与国际道路接轨的速度越来越快，此时计划推出MAH直接上报不良反应制度是监管前进的一大步，更是助推企业走向国际化的一大步。

　　“反应停海豹胎事件”“非那西丁事件”“氨基比林事件”……在西方药物警戒事业发展的百余年历程中，数万名患者为不良反应监测工作付出过惨痛的代价。中国或许可以在稳健前进的步伐中取精华、去糟粕，打造代表中国药物警戒事业的权威体系。

　　然而，打通企业主动上报药品不良反应之路非一家之责，也非一日之功。在世界各国药品不良反应监测体系中，法律条款始终是保证企业主动上报的利器，但关键还要企业从意识层面认识到主动上报不良反应的必要性及重要性。

　　落实企业药物警戒主体责任，还要造就“全民关注”的社会环境。在美国，正是“全民关注”的社会环境，造就了FDA自愿报告体系的有效运转（即患者、医务人员等个体主动上报不良反应）。

　　药品不良反应离我们其实并不遥远，对于药品不良反应的关注，何尝不是对自己及家人健康的关注。

　　走好药品不良反应监测之路，唯有社会关心，全民挂心，企业上心，政策落地才有望“走心”。

　　相关链接：“天价罚单”背后的故事

　　2014年4月8日，亚洲最大的制药公司武田制药因隐瞒、销毁药物不良反应信息，被美国路易斯安那州法院判决需支付60亿美元的惩罚性赔偿，礼来公司作为经销商被罚以30亿美元的巨额罚款。这是迄今为止美国陪审团针对医药行业因瞒报不良反应给出的最大惩罚金额。

　　吡格列酮是武田制药生产的主要药物之一，用于治疗2型糖尿病。自1999年进入美国市场后，该药物很快成为武田制药席卷药品市场的一颗重磅炸弹。仅吡格列酮一种药物，就曾占到武田制药年度销售总额的27%。

　　据路透社报道，美国陪审团参考了此前三起涉及吡格列酮的审判情况，仅讨论审议了70分钟就确定了武田公司判决书的全部14个问题的相关责任，另外耗费45分钟提出了60亿美元的惩罚性赔偿。高额的罚款判决一出，让挤满听众的法庭内“震惊到鸦雀无声”。判决次日，武田制药公司东京交易所股价下跌5.2%。

　　据First Word Pharma报道，本案开出天价罚单是因为法院找到了武田曾销毁吡格列酮可导致膀胱癌的关键证据。此前，多项研究曾表明服用吡格列酮可导致膀胱癌的发病风险增加41%，武田销毁吡格列酮致癌的证据坐实了武田明知该药存在此不良反应而不报的行为。于武田而言，60亿美元的罚款几乎是其2014年全年销售额的一半。

　　2014年年底，虽有消息称武田、礼来最终收到的罚单显示金额为3680万美元，但2015年4月29日，据Drugwatch报道，武田准备将23亿美元用于解决因隐瞒吡格列酮不良反应受到的相关指控。如果武田决策层签署这项和解协议，关于吡格列酮致癌的8000例法律诉讼将一笔勾销，签署这项协议的每位患者将平均获得约28.7万美元的赔偿。（本报记者王依依整理）

（责任编辑：齐桂榕）

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